韩骅教授团队发现内皮细胞中SPEN蛋白通过rRNA基因转录调控血管发育和肿瘤新生血管形成

血管发育是个体发育的重要环节，血管化也是实体肿瘤生长的前提，承担着向肿瘤组织运送氧气和营养成分、带走代谢产物以及调控肿瘤微环境的基本作用。异常血管新生是恶性肿瘤的特征之一，促进肿瘤血管正常化是肿瘤治疗的重要思路。发现促进肿瘤血管正常化的新靶点和新策略，是发育生物学和肿瘤学研究的重大前沿课题。

2023年8月22日，空军军医大学基础医学院韩骅教授团队在The Journal of Clinical Investigation杂志（IF=15.9）发表了题为Repression of rRNA gene transcription by endothelial SPEN deficiency normalizes tumor vasculature via nucleolar stress的研究成果。该研究首次报道了内皮细胞中转录共抑制分子SPEN（split end）可以调控血管生成，并详细揭示了内皮细胞SPEN敲除通过抑制核糖体RNA（ribosomal RNAs, rRNA）基因（rDNA）转录诱发核仁应激，进而促进肿瘤血管正常化的分子机制以及潜在转化价值。

该研究首先发现SPEN广泛表达于血管内皮细胞，在内皮细胞中敲低或敲除SPEN显著抑制内皮细胞增殖和生理性血管生成。进一步的机制研究发现，SPEN缺陷可通过上调来自rDNA的非编码启动子RNA（promoter RNA, pRNA）抑制rDNA转录，进而引发核仁应激，活化P53信号通路。在内皮细胞中条件性敲除SPEN可抑制肿瘤生长和转移，并伴随肿瘤血管结构与功能的显著正常化，从而促进了化疗药物顺铂的疗效。此外，肺癌、胃癌及乳腺癌临床样本分析结果表明，内皮细胞中SPEN低表达的患者生存期显著延长。以核糖体生成为靶点，研究者进一步发现目前处于2期临床实验的RNA聚合酶I抑制剂CX-5461可以促进肿瘤血管正常化并提高顺铂的疗效。该研究以转录共抑制分子SPEN为切入点，揭示了SPEN及相关核仁应激调控分子在肿瘤新生血管形成中的作用，有助于深入了解内皮细胞增殖调控的分子机制，为抗血管生成治疗提供了新靶点和新策略。

该工作得到国家自然科学基金重点项目、空军军医大学快响项目等基金的支持。论文通讯作者单位为空军军医大学基础医学院生物化学与分子生物学教研室/肿瘤生物学国家重点实验室，韩骅教授为该论文的通讯作者，杨子岩讲师、晏贤春副教授和张家玉林硕士为该论文的共同第一作者。（原文链接：https://www.jci.org/articles/view/159860）

韩骅：教授、博导，国家杰青，任中国生物化学与分子生物学会常务理事、全军医学科学技术委员会生物化学专业副主任委员、中华医学会医学遗传学分会常务委员。主要从事分子发育生物学和肿瘤研究。获军队学科拔尖人才，军队院校育才奖金奖、陕西省教学名师，承担国家自然科学基金重点项目、国家重大新药创制课题等30余项。在J Clin Invest、J Hepatol、Hepatology、Cancer Res等知名杂志发表论文150余篇。获国家科技进步二等奖2项、国家科学技术进步（创新团队）奖1项。