《柳叶刀-风湿病学》（The Lancet Rheumatology）近日发表米兰一家医院为期21天（从2020年3月17日至27日入组）的研究，首次发现利用类风湿关节炎的治疗药物阿那白滞素（anakinra）可以治疗COVID-19患者。高剂量的阿那白滞素安全性较好，并在72%（21/29）的患者中改善了呼吸道表现，缓解了细胞因子风暴症状。[1]
所有29名患者均接受标准治疗（无创通气（CPAP）、羟氯喹和洛匹那韦/利托那韦）和（观察）药物治疗（每天高剂量静脉注射阿那白滞素，剂量为10毫克/千克体重）。该研究将他们与16名只接受标准治疗的患者进行了比较。但是，这项研究不是随机对照试验，后者才是确定治疗效果的金标准。
意大利圣拉斐尔医院（San Raffaele Hospital）和圣拉斐尔生命健康大学（Vita Salute San Raffaele University）的免疫、风湿病、过敏和罕见病科的主任Lorenzo Dagna教授说：“在疫苗问世之前，我们亟需找到一种方法，能够在有限的重症监护资源下，帮助人们应对最严重的COVID-19症状。一种已经通过严格的安全测试，并且有足够数量的药物来满足当前疫情需要的治疗方法是理想的。”[2]
来自意大利圣拉斐尔医院和圣拉斐尔生命健康大学的免疫、风湿病、过敏和罕见病科室的Giulio Cavalli教授说：“我们的研究首次提示，高剂量的关节炎治疗药物阿那白滞素也许能够阻止COVID-19引起的免疫系统的过度反应。这一结果值得关注，这种药物应该进一步进行大型随机对照试验。[2]
大多数感染COVID-19的患者只会有轻微的症状，但在重症患者中，免疫系统反应过度，会引发一场称为细胞因子的免疫蛋白风暴。细胞因子引起过度炎症，导致急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和降低血氧量。ARDS是COVID-19致死的主要原因。在入住重症监护室（ICU）治疗的患有COVID-19和ARDS的患者中，估测死亡率大概在28%到78%之间[3]。在炎症消退之前，一直需要呼吸支持，但具备机械通气的重症监护室供不应求。因此，亟需在ICU室外改善危重病患者的治疗以改善预后。
阿那白滞素已被美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准用于治疗类风湿关节炎、斯蒂尔病和回归热。它通过阻断促炎细胞因子IL-1发挥作用。近日发表在《柳叶刀-风湿病学》上的一篇社论解释了为什么静脉注射阿那白滞素在治疗细胞因子风暴综合征中可能是有效且安全的。[4]本研究作者指出，与其他细胞因子阻滞剂相比，阿那白滞素具有很强的安全性和较短的半衰期，因而适合危重病人。
在这项研究中，治疗21天时，接受高剂量阿那白滞素治疗的患者血清C-反应蛋白降低[1]，29名患者中21名（72%）呼吸功能逐步改善。存活率为90%（29例中有26例存活）。29例患者中有5例（17%）需要机械通气。
作者将这些观察结果与在本研究开始前（3月10日至17日）接受标准治疗的16名患者的观察结果进行了比较。16例患者中，大多数出现C-反应蛋白持续或反复升高。半数患者（8例，50%）呼吸功能改善，存活率为56%（16例中的9例存活）。一名患者接受了机械通气（6%）。
作者指出高剂量阿那白滞素通常是安全的。对于不良反应，高剂量阿那白滞素组有4名患者（14%）有菌血症（血液中出现细菌），而标准治疗组有2名患者（13%）。停药后没有炎症复发。接受高剂量静脉注射阿那白滞素的患者死亡原因包括肺栓塞症、呼吸功能不全和多器官衰竭（每个原因各一例）。对照组死亡原因包括呼吸功能不全（3例）、多器官衰竭（3例）和肺栓塞症（1例）。
作者提醒道，由于这是一项回顾性研究且样本量较小，我们无法得出肯定的结论。研究结果需要通过一项较长期的对照试验来验证，以检视其长期疗效。一项关于静脉注射阿那白滞素治疗COVID-19的随机对照试验正在进行，但正在评估较低剂量，而且不包括ARDS患者。
这项研究的共同作者，来自意大利圣拉斐尔医院传染病科的Chiara Tassan Din表示：“我们研究中的患者病情严重，平均年龄为62岁，并且存在基础健康问题，因此是COVID-19死亡的高危人群。在COVID-19大流行、ICU资源短缺的大背景下，这些患者在ICU之外接受了高剂量阿那白滞素静脉注射治疗，看来可以抑制全身性炎症，并逐步改善了呼吸功能。虽然目前人们大多关注抗病毒，但炎症控制对COVID-19的治疗也同样重要。这可能会使大多数患者推迟，甚至避免插管治疗。基于这一鼓舞人心的结果，无论资源可获得性如何，都可以考虑采用这种方法。同样，该结果需要在对照试验中得到证实。”[2]
本研究相关评论的通讯作者，来自美国匹兹堡大学医学中心（University of Pittsburgh Medical Center）的Dr. Scott Canna（没有参与这项研究）表示：“鉴于阿那白滞素的生物学合理性，药代动力学和安全性，以及越来越多的在治疗自身炎症和细胞因子风暴方面的正面经验，这些数据是鼓舞人心的，并支持在计划和登记随机对照试验时优先考虑这一方法。”
[1] Signs that a cytokine storm is underway include a high concentration in the blood of a protein made by the liver, C-reactive protein. A concentration of 100mg/L of the protein was used to define hyperinflammation. To indicate that treatment was working, the researchers looked for a reduction in the concentration of C-reactive proteins by 75%, an improvement in breathing sustained over two days and an improvement in low oxygen levels.
[2] Quote direct from author and cannot be found in the text of the Article.
[3] https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30566-3
[4]https://www.thelancet.com/journals/lanrhe/article/PIIS2665-9913(20)30096-5/fulltext
来源：柳叶刀TheLancet微信公众号
