酒精代谢的一个副产物会通过交联DNA正反链来破坏基因组。研究发现了一种逆转这种损伤的安全机制，或能为药物研发开辟新的途径。
醛是一类高度活跃的分子，可以从环境进入人体，也可以由细胞代谢过程而产生。与人类健康息息相关的一种醛类物质是乙醛，细胞在代谢摄入的酒精时会产生乙醛。如果乙醛在细胞内堆积，就会与DNA发生反应，并将双链交联起来，形成一种非常有害的DNA损伤——链间交联[1]（ICL）。许多抗癌药物也会产生ICL来杀死肿瘤细胞。Hodskinson等人[2]在《自然》发表的文章报道了一种乙醛诱导ICL的修复机制，他们发现的这种修复机制比常规机制更安全。
ICL修复失效与罕见遗传病范可尼贫血症（FA）有关。有22个FANC基因可以编码参与ICL修复的蛋白，任何一个发生突变都会导致这种疾病[3]。FA患者具有基因组不稳定、骨髓衰竭和过早老化的症状，患癌的风险也偏高。自1970年代以来，科学家已知FA患者的细胞对ICL诱导药物非常敏感[4]。但直到2011年，研究人员才通过遗传证据表明，乙醛导致的DNA损伤是FA的一个致病因素[5]。不过，这一损伤如何修复当时尚不知晓。
自从在小鼠体内发现帮助小鼠防御乙醛的双层系统后，清除细胞中的这一高度活跃分子以防止DNA损伤免就显得很有必要[5]。第一层保护涉及乙醛脱氢酶2（ALDH2），这种酶将乙醛转化为无害的醋酸盐分子（图1）。这种酶的失活在亚洲人中较常见，它还与酒精致癌发病率高有关[6]。第二层保护是对乙醛导致的DNA损伤进行修复。
图1|细胞对乙醛的防御。当人体摄入酒精后，酒精在肝脏中被乙醇脱氢酶（ADH）转化为有毒的乙醛。乙醛也可以通过其他代谢途径产生，或从环境中获得（图中未显示）。乙醛经乙醛脱氢酶2（ALDH2）解毒，但有些情况下会在细胞中累积，并在DNA分子碱基之间形成链间交联（ICL）。这种损伤可以通过范可尼贫血通路修复，修复过程会让ICL任意一边的DNA链断裂。但是，DNA断裂有潜在的危害，还会导致有害的染色体重排和癌症。Hodskinson等人[2]报道了ICL修复的另一种途径：被切断的是链间交联而非DNA链。这样可以完全还原其中一个已交联的碱基，并在另一个碱基上留下加合物。该修复过程可防止染色体重排。
小鼠中FA的特征为FANC和ALDH2基因的联合失活，因此推断ICL是乙醛导致的细胞毒性（细胞杀伤）损伤[5]。在日本FA患者中观察到的FA严重程度与存在ALDH2突变相关也佐证了这一观点[7]。然而，现有技术无法在细胞内或体内系统中直接研究这些交联。因此，乙醛诱导的ICL是否会在FA患者体内累积仍是需要解答的关键问题。
先前报道的源自蛙卵的无细胞体外系统[8]被广泛用于研究其它药物（如抗癌药顺铂）诱导的ICL的修复机制[9]。该系统可以对含有单一特定位点DNA损伤的DNA分子进行分析。对于顺铂诱导的ICL来说，无细胞系统揭示了依赖于FANC蛋白的复杂修复机制[9, 10]。这一修复方式需要DNA的复制，还需要切断DNA双链实现“脱钩”并清除ICL（图1）。
Hodskinson等人迎难而上，尝试合成包含单个特定位点乙醛ICL的DNA分子，并研究了这种损伤如何在无细胞系统中修复。他们发现，修复过程需要激活FA通路（一种涉及FANC蛋白的机制）。这与发现防止乙醛破坏的双层系统需要FANC蛋白这一基因证据相符。然而，出乎意料的是，作者发现大约半数的交联会通过第二种更快的机制修复。进一步的研究显示，第二种机制也涉及DNA复制，但独立于FA通路。
没想到的是，在这条快速修复途径中，DNA链没有被切割，很有可能是交联内的ICL被切割了。这种修复模式可以使交联恢复到DNA一条链上的碱基未受损的状态，同时另一条链上会留下加合物（图1），专门的DNA复制酶便能绕开此处，完成修复。这种机制使人联想到药物补骨脂素导致ICL的修复机制[11]，但涉及的酶不同。DNA断裂与基因组重排相关，是癌症和衰老的标志之一——通过避免DNA断裂，这一快速修复机制显然比FA途径更具优势。综上所述，Hodskinson和同事的研究结果对于乙醛导致的交联如何从DNA中清除给出了全面的分析，同时也支持了这些损伤对FA有贡献的观点。
作者没有鉴定出新修复途径中切割交联的蛋白。因此，我们只能推断这种交联断裂要么是在DNA解旋复制时产生的机械力的作用下自然发生的，要么是酶促作用的结果。如果是酶促作用，那么确定该修复通路的成分将有难度，但也有机会发现新的治疗可能：刺激该通路或许能减轻FA的症状，或降低酒精致癌的发病率。
鉴定出参与交联断裂的蛋白，还可以让研究人员通过体内实验测试新的修复途径受损是否会增强乙醛的毒性，特别是在乙醛未经代谢解毒的情况下。此外，参与此通路蛋白的编码基因的突变，或许也能揭示出患有FA样疾病的新人群。Hodskinson和同事的研究还表明，有必要开发出更好的实验方法来研究ICL和其他类型的细胞DNA损伤。通过研究乙醛等化合物或体内其他诱变剂诱导的特定DNA损伤的修复过程，有望破解抵御细胞毒性DNA损伤的其他细胞防御机制。
参考文献：
1.Wang, M. et al.Chem. Res. Toxicol.13, 1149–1157 (2000).
2.Hodskinson, M. R. et al.Nature579, 603–608 (2020).
3.Fiesco-Roa, M. O., Giri, N., McReynolds, L. J., Best, A. F. & Alter, B. P.Blood Rev.37, 100589 (2019).
4.Sasaki, M. S. & Tonomura, A.Cancer Res.33, 1829–1836 (1973).
5.Langevin, F., Crossan, G. P., Rosado, I. V., Arends, M. J. & Patel, K. J.Nature475, 53–58 (2011).
6.Chang, J. S., Hsiao, J.-R. & Chen, C.-H.J. Biomed. Sci.24, 19 (2017).
7.Hira, A. et al.Blood122, 3206–3209 (2013)
8.Walter, J., Sun, L. & Newport, J.Mol. Cell1, 519–529 (1998).
9.Räschle, M. et al.Cell134, 969–980 (2008).
10.Knipscheer, P. et al.Science326, 1698–1701 (2009).
11.Semlow, D. R., Zhang, J., Budzowska, M., Drohat, A. C. & Walter, J. C.Cell167, 498–511 (2016).
来源：原文以A safe fix for alcohol-derived DNA damage为标题发表在2020年3月4日的《自然》新闻与观点上
