肾结石可导致严重的发病率，包括严重的疼痛、感染和肾脏损害。输尿管镜激光碎石术是一种内窥镜外科手术，是最常见的治疗方法，它使用激光纤维将结石破碎成更小的碎片。不幸的是，只有60-75%的传统肾结石手术达到完全无结石状态，可能会有高达30%的残余碎片（尺寸<2 mm）导致结石相关并发症。
为此，来自斯坦福大学的Joseph C. Liao团队开发了一种结石检索技术，使用磁性水凝胶使碎片可磁化，使用简单的磁性工具轻松检索它们。磁性水凝胶有助于在体外捕获临床相关尺寸和成分的结石碎片。通过有效回收肾结石碎片，该方法可以提高无结石率和患者治疗效果。此外，该研究正在对猪进行研究，以评估该系统的安全性和生物相容性，这些研究将为水凝胶在尿道中的命运和临床转化提供见解。
相关研究成果以“A magnetic hydrogel for the efficient retrieval of kidney stone fragments during ureteroscopy”为题于2023年6月22日发表在《Nature Communications》上。
图1磁石原理图
作者将该体系命名为MagSToNE（用于肾结石提取的磁性系统）。肾结石涂有磁性水凝胶，并通过交替极性的磁性导丝回收，以最大限度地提高磁力吸引力（图1）。该水凝胶由超顺磁性氧化铁纳米颗粒（SPION）和生物聚合物（壳聚糖）组成，超顺磁性氧化铁纳米颗粒与石材表面暴露的钙离子结合，生物聚合物（壳聚糖）通过离子凝胶作用将纳米颗粒聚集在石材上。该系统与临床使用的标准输尿管镜兼容，作者利用患者来源的肾结石碎片来表征该系统的体外性能，进一步检查了水凝胶成分的生物相容性及其对尿道上皮的影响，并证明了水凝胶对结石患者中常见的尿路病原体的抗菌特性。
1. MagSToNE的设计
肾结石是晶体结构，晶面上的阳离子可以与阴离子官能团发生离子相互作用并粘附在阴离子官能团上。羧酸基团对肾结石晶体表面具有高粘附力，并通过与暴露的钙或镁离子结合来抑制结石晶体生长。MagSToNE利用含羧酸分子功能化的SPION来结合并覆盖肾结石碎片，从而使结石碎片可磁化。作者设计了磁线，通过改变线内的径向磁极性从而使沿线的长度产生高磁梯度（图2a）。交替的磁极性形成亚稳态排列，并且各个磁体必须固定或受到约束。圆柱形磁体被包裹在生物相容性塑料管内，但护套的存在限制了石头碎片与磁体的接近，因此限制了它可能遇到的最大磁梯度（图2b），较薄的护套可实现出色的结石捕获（图2c）。
图2磁线的设计和磁梯度
2.体外磁力捕获肾结石碎片
接下来，作者对体外磁力捕获肾结石碎片的能力进行了探究，作者使用所设计的MagSToNE水凝胶系统对不同尺寸和成分的结石的捕获效率进行了比较（图3）。磁性标记草酸钙结石碎片的SEM证实了水凝胶与结石表面的结合（图3b-e）。
图3 MagSToNE的体外性能
3.磁性水凝胶成分的细胞毒性
接着，作者继续研究了水凝胶及其成分的潜在细胞毒性作用。将这些组分与尿路上皮细胞培养物一起孵育长达4小时，在临床实践中，尿路上皮细胞将仅暴露于高浓度的成分几秒到几分钟，因为手术期间不断使用冲洗，并且自然尿液产生也会冲走这些成分。由此可知水凝胶在细胞培养中没有表现出明显的细胞毒性（图4A）。
由于单层细胞培养可能不足以代表壳聚糖和多层尿路上皮之间的相互作用，作者对离体人类和体内鼠尿路上皮进行了研究。结果表明，单独的壳聚糖对尿路上皮具有预期的时间和剂量依赖性剥脱作用，但对粘膜下组织没有明显影响。暴露于水凝胶1分钟的尿路上皮表现出最小的变化，暴露于水凝胶30分钟的尿路上皮仅显示出尿路上皮细胞的表层剥落，而暴露于壳聚糖时观察到更显着的剥落（图4B）。
作者又继续研究了对活鼠膀胱的影响，因为离体研究不太适合评估炎症反应或再生。将小鼠膀胱暴露于壳聚糖或水凝胶中15分钟。与单独使用壳聚糖相比，水凝胶在暴露后立即显示尿路上皮剥落明显减少，并且在水凝胶暴露后12小时尿路上皮已恢复正常（图4C）。
图4水凝胶成分的生物相容性
4.水凝胶的抗菌特性
壳聚糖具有良好的抗菌特性，带正电的壳聚糖和细菌细胞表面带负电的大分子之间的静电相互作用，导致细胞渗透性的变化，因此作者进一步研究了水凝胶对常见尿路病原体的抗菌作用。大肠杆菌(E. coli)和奇异变形杆菌(P. mirabilis)是从肾结石患者中分离出的最常见的尿路病原体。在大肠杆菌组中，水凝胶显示出完全抑制的细菌生长，类似于抗生素环丙沙星。对于奇异变形杆菌，壳聚糖立即抑制细菌生长，而环丙沙星和水凝胶在90-120分钟后显示出抑制细菌生长的作用（图5）。
图5水凝胶成分的抗菌效果
综上，本文展示了一种结石检索技术，其中使用磁性水凝胶使碎片可磁化，以便可以使用简单的磁性工具轻松检索它们。磁性水凝胶有助于在体外捕获临床相关尺寸和成分的结石碎片。水凝胶成分在细胞培养中表现出细胞毒性，并且仅对离体人类尿路上皮和体内小鼠膀胱产生表面影响。此外，该水凝胶对常见病原体具有与普通抗生素相当的抗菌活性。通过有效回收肾结石碎片，我们的方法可以提高无结石率和患者治疗效果。
